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量子位:Nature:最強癌基因找到了,居然不在染色體上 | 華人領銜最新研究

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發表于 2019-12-2 17:35:21 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
  癌癥難治,罪魁禍首竟然是你!

  在癌癥治療領域,曾經存在過三次革命:

  第一次革命:化療;

  第二次革命:靶向療法;

  第三次革命:免疫療法。

  如今,隨著一篇Nature論文的發布,又興起了“第四次革命”的說法,主角居然是染色體外DNA(ecDNA)。

  雖然上世紀60年代便有人發現了這種環狀DNA的存在,也知道它會攜帶癌基因;但從前沒人直接觀察過ecDNA、沒人指出它對腫瘤的生長有多關鍵。

  而Nature發布的新研究中,科學家終于首次直接觀察了ecDNA(不止基因測序),并證明了它的重要性:

  ecDNA上的癌基因,是腫瘤的整個基因轉錄組當中,表達水平最高的那部分基因。而染色體上癌基因的表達相對較低。

  ecDNA上的癌基因之所以比染色體上的癌基因更能發揮作用,主要是因為不像染色體那樣受到嚴格保護,它更容易讀取,能快速擴增,具有侵略性。從前,癌癥科學家專注于染色體,而新的研究有助于改變他們對腫瘤的認知。

  研究成果來自路德維希癌癥研究所(Ludwig Cancer Institute)和加州大學圣地亞哥分校,論文的一作是位名叫吳思涵的華人學者。

  研究結果一經公布,便引起了廣泛關注,在知乎熱榜上已有600+萬的熱度。

  網友點評,這次發現或許將帶來癌癥治療領域的第四次革命。

  一作吳思涵也站了出來,親自對這個話題下讀者的種種問題答疑解惑。

  今天,量子位就帶大家領略一下這篇重要的研究。

  更強大的癌基因

  首先介紹一下,ecDNA不是原本就長在染色體之外,而是在細胞有絲分裂中期,從染色體上脫落下來成環的DNA分子,常常帶有癌基因。這是已有的研究成果。

  從前,科學家們大多是依靠基因測序,來觀察DNA里的癌基因。

  一門心思找出那些會促發癌癥的基因,卻忽略了基因的物理位置,在癌癥中的意義。

  而這個問題很重要,它會影響人們對癌癥原理的理解,也會影響人們尋找治療方案的思路。

  既然不能只用基因測序,那還要怎么辦?

  首先,團隊把亞顯微結構成像(Ultrastructrual Imaging)、光學匹配(Optical Mapping)、全基因組測序(WGS)等等搭配在一起,清晰展現出了環狀DNA的形態,就是黃色標注部分:

  雖然,1960年代便有科學家發現過ecDNA的存在,也提出它是環狀DNA,但這篇論文給出了完整的證明,前人沒有做到過。

  而在了解結構的同時,也可以發現ecDNA上普遍帶有癌基因。

  ecDNA上的癌基因和染色體DNA上的癌基因,都會被轉錄,從而推動癌癥病情的發展。

  但由于兩類癌基因所在的位置不同,發揮的作用也無法等同。

  下圖可以看出,環狀DNA比染色體上的線性DNA,擴增能力要強許多,也就更有能力支持癌基因的表達:

  也就是說,ecDNA能產生大量的副本。

  結合同一支團隊2017年發表的Nature研究,有絲分裂當中副本不會平均分到兩個細胞里,而是隨機分配。這就導致不同細胞之間,ecDNA含量差異巨大,副本越多差異越大。腫瘤細胞有了充足的多樣性,便能更好地應對環境變化。

  這里說的環境變化,很大程度上是指患者接受了化療/放療等等。換句話說,多樣性可以支持腫瘤快速進化,產生抗藥性。這也是晚期癌癥難治的原因之一。

  所以,癌基因大量擴增之后,就能大量表達么?

  在剛剛發表的論文里,團隊也用實驗證明,癌細胞里表達水平更高的那些癌基因,就是來自ecDNA身上的癌基因:

  這是測序結果,上面是癌基因轉錄的mRNA序列,下面是癌基因本身的DNA序列。左邊黃色部分,是高擴增高轉錄的ecDNA,右邊是低擴增低轉錄的染色體DNA。

  如此一來,高擴增與高轉錄(高表達)之間的因果關系,得到了證明。也就是說,比起染色體上的癌基因,ecDNA上的癌基因有更強的力量,推動癌癥病情向前發展。

  那么問題來了,ecDNA畢竟是從染色體上脫落的,為什么染色體上的癌基因,就沒有那么大的威力呢?

  團隊說,這是因為ecDNA的開放性比染色體要強很多。

  一是測序實驗證明了,ecDNA表面缺少抑制轉錄的組蛋白修飾(Repressive Histone Mark),同時又有活躍型的組蛋白修飾;而且,這些組蛋白又在啟動子(轉錄開始)的位置上。

  相比之下,染色體DNA上的基因,通常是被抑制轉錄的。

  二是ecDNA作為一種環狀DNA,沒有染色體的那種高級壓縮結構(Higher-Order Compaction),這也會讓基因轉錄變得更容易:

  △上為染色體DNA,下為ecDNA

  至于ecDNA的大規模復制,到底是怎樣達成的,團隊也還在研究中。

  不過,目前的研究成果,帶來的最重要的啟發大概就是:

  不要只盯著染色體上的癌基因,環狀的ecDNA也可能帶我們找到新的癌癥治療方法。

  一作吳思涵現身答疑解惑

  按照「謝邀,人在知乎,剛發《Nature》」的慣例,論文一作吳思涵如約現身知乎,對論文進行了答疑解惑。

  量子位經授權,對問題和作者的解答做了整理。

  問題一:癌癥的三大特性:侵襲性,即癌癥可以把周圍的正常細胞變成癌細胞。

  這種策略,是不是通過這種ecDNA實現的呢?畢竟在廣大生物中,通過質粒傳遞這種基因水平轉移是廣泛存在的——CNS級別

  答:首先,我們在下一篇文章中,就有在關注ecDNA和腫瘤轉移的關系(侵襲暫無數據)。但是,這是未發表數據,所以不便透露。而且我個人還在質疑目前數據的可靠程度,因為我認為還需要進行更多細致的亞組分析,才能給出答案。

  至于ecDNA能否實現類似質粒一般的橫線轉移,我們的猜測,是有可能。但是,幾率多大?有沒有生物學意義?這是目前不清楚的。

  問題二:ecDNA怎么從染色體上掉下來?

  所有現有的證據都指向,ecDNA的形成,極大幾率和DNA損傷(尤其是DNA雙鏈斷鏈)有關。

  其中,以前跟我們同一個實驗樓的前輩有文章表明,lagging chromosome對導致染色體碎裂,并在一些情況下,會在子代細胞中形成ecDNA。

  但由于他們用的是一個人造的lagging Y染色體模型,所以跟腫瘤中的情況還是不一樣。不過,這其中應該有相通之處。

  問題三:ecDNA怎么消除?

  答:我們在2014年,有一篇Science文章研究了這個問題。我們發現,當ecDNA上面含有EGFR基因的時候,用EGFR的激酶抑制劑,可以“消除”ecDNA。

  但是,這些ecDNA會“藏”到染色體上。一旦撤藥,這些ecDNA就會死灰復燃,重新出現。

  論文地址:

  https://science.sciencemag.org/content/343/6166/72

  上圖分別是“拿衣服”,“藥物抵抗”,和“撤藥”狀態。

  其他組也有在做有關ecDNA的消除機制,包括有用一些抗癌藥羥基脲來實現的。

  我們實驗室現在已經發現了ecDNA消除的統一機制,但由于是未發表數據,所以,無可奉告。

  問題四:不只有癌基因吧,會不會有抑癌基因在上面呢?

  答:目前我們只發現了上面帶有oncogene,但沒有發現【經典的】tumor suppressor gene。(為什么要說是【經典】呢,因為鬼知道會不會哪天發現了哪個新的抑癌基因呢。而且我將有一篇合作文章,就找到了一個非經典抑癌基因,逃~)

  這是我們組2017在Nature上發的文章的數據:

  Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity

  紅色的是TCGA數據庫上擴增的原癌基因分布,右邊是我們的樣本?梢钥闯,兩者在擴增的原癌基因的類別上,是有相當大的重合的。

  問題五:ecDNA是否有統一形成機制?它們的轉錄和復制是否和染色體DNA一樣?

  并不清楚是否有統一機制。我們僅僅知道,在一些情況下,我們可以人工在正常和腫瘤細胞中創造出ecDNA。但距離這個ecDNA是否有功能,還有很長的距離要走。

  ecDNA的轉錄和復制機制,是不清楚的。這就是這個領域有意思的地方,有著大量的未知等著我們去探索。

  問題六:ecDNA的復制是怎樣的?類似于質粒的自我復制還是有其他方式?

  答:質粒復制可能至少有3種方式,比如θ機制,滾環復制等。但至于ecDNA的復制方式,跟什么比較像?我們現有的數據和假說,有點苗頭。但是,具體怎么樣,我們也不清楚。這也是我們未來將要研究的問題。

  別人怎么看?

  那么,這樣一個發現為什么可能帶來癌癥治療領域的第四次革命呢?

  中國科學院遺傳學博士李雷在知乎回答了這個問題,并獲得了近5.2K的點贊。

  因為,我們找到了癌基因真正在哪里!

  在今天,相信路邊擺攤的大爺都知道癌基因這種概念,是的,過去幾十年,借助測序技術,科學家們研究了大量的和癌癥相關的基因,比如nature曾經發不過全球最火的10個基因,第一個就是抑癌基因tp53,其他的也大部分都是癌基因,但是,癌基因的物理位置到底在哪里?我們卻一直搞錯了。

  過去我們一直以為癌基因在染色體上,畢竟正常人的基因都是在染色體上,然而,吳思涵他們的研究卻發現,在癌癥中,這一情況發生了改變,癌細胞中的癌基因竟然從染色體上掉下來,形成了一種特殊的DNA,那就是環狀ecDNA。

  北京大學生命科學學院博士孟浩巍評價道:

  特別佩服這種原創性的研究,這種研究才真的是開創一個新領域,能過為眾多研究人員打開一個新領域的大門;而不是某些人,靠堆人力物力搞軍備競賽,在有限的領域、有限問題里互相搶飯碗。

  作者簡介
△吳思涵

  吳思涵在中山大學攻讀完博士學位后,于2014年加入Paul Mischel Lab。

  主要研究方向是癌癥遺傳學和代謝,探究染色體外DNA如何使癌癥適應,以及重新編程的細胞代謝如何支持癌癥生存。

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